Lee Man Fong lahir pada tanggal 14 November 1913 di Guangdong, Cina. Dia pindah ke Singapura pada tahun 1917. Pada 1932 dia bermigrasi ke Jawa dan bekerja untuk Kolff, sebuah perusahaan percetakan dan penerbitan Belanda. Dia juga mendirikan semacam biro jasa iklan di Jakarta. Pada tahun 1936 kepala Hindia Belanda di Batavia mengundang Asosiasinya untuk berpartisipasi dalam sebuah pameran. Ia merupakan artis non-Belanda pertama yang diberikan undangan ini.

Setelah 1940 Lee Man Fong menghabiskan konsentrasinya penuh waktu untuk melukis. Dia berkunjung ke Bali, bekerja sebentar di sana. Di Bali, karya-karyanya banyak dipengaruhi oleh karya Willem Hofker. Dia kemudian mengadakan pameran tunggal di Jakarta pada tahun 1941. Pada tahun 1942, Lee Man Fong dipenjara karena penentangannya terhadap kolonialisme Jepang di Indonesia. Setelah enam bulan di penjara, Takahashi Masao, seorang perwira Jepang, membantunya keluar dari penjara dan tertarik pada potensi artistiknya.

Pada tahun 1949 Lee Man Fong mendapat beasiswa dari pemerintah Belanda untuk belajar seni di Belanda. Dia ada di sana selama tiga tahun, dan berpartisipasi dalam beberapa pameran, kemudian kembali ke Indonesia. Dari tahun 1955-1961 dia menjabat sebagai ketua Yinhua Meishu Xiehui (Masyarakat Seniman Cina di Indonesia). Dari tahun 1961 sampai 1966 ia menjabat sebagai pelukis istana di istana kepresidenan Sukarno. Pada tahun 1964, Lee Man Fong, bersama dengan Lim Wasim, menyusun 5-volume dari koleksi lukisan dan patung Istana Negara, koleksi Presiden Soekarno. Selama periode ini dia dianugerahi kewarganegaraan Indonesia. Namun, pada tahun 1967, ketika Soekarno jatuh dari kepresidenan digantikan Suharto sebagai awal dimulainya Orde Baru, Lee Man Fong pindah ke Singapura. Kedekatannya dengan Sukarno, dan diduga memiliki kecenderungan komunis, mengakibatkan keputusan artis ini untuk pindah ke Singapura pada tahun 1970. Di sana ia melukis binatang dari zodiak Tionghoa untuk dijual.

Tahun 1985 dia kembali ke Indonesia. Dan, meninggal pada 3 April 1988 di Jakarta.