Affandi dilahirkan Mei 1907 di Cirebon, Jawa Barat. Setelah kemerdekaan, Affandi pindah ke Yogyakarta dan mendirikan Seniman Masjarakat yang akhirnya bergabung dengan Seniman Indonesia Muda (SIM). Tahun 1947, Affandi bersama Hendra Gunawan mendirikan Pelukis Rakjat (PR). Tahun berikutnya, dia pindah ke Jakarta dan mendirikan Gabungan Pelukis Indonesia (GPI). Mulai tahun 1949 hingga tahun 1951 Affandi pergi dan belajar di Santiniketan, India, atas dukungan Pemerintah India. Kemudian dia memamerkan karya-karya melalui pameran tunggal di beberapa kota di Eropa. Affandi sempat pula berpartisipasi mewakili Indonesia dalam Biennale di Sao Paulo, Brazil (1953) dan Venesia, Italia (1964). Pada tahun 1967, dia mengikuti program seniman residensi dengan mengerjakan mural teknik fresco untuk East-West Center, Honolulu, Hawaii.

Sejak 1950-an, Affandi mulai mengerjakan teknik melukis plotot, yakni menorehkan cat langsung dari tube-nya. Awalnya, teknik ini dikerjakan Affandi secara tidak sengaja, ketika dia ingin melukis dan kehilangan kesabaran karena tidak dapat menemukan di mana pensilnya. Karena peristiwa itu, dia menemukan kenyamanan dan kebebasan baru dalam melukis dan menghasilkan karya-karya yang lebih hidup.

Setelah memasuki usia lanjut, Affandi dengan The Affandi Foundation mengelola kompleks yang terdiri dari rumah pribadi, ruang berkumpul, dan museum yang menyimpan sekitar 250 lukisannya. Setelah meninggal pada 23 Mei 1990, atas permintaannya, Affandi dimakamkan dalam kompleks ini. Selain museum dan ruang berkumpul, kompleks ini dilengkapi dengan ruang pamer yang bisa disewa umum. Pada tahun 2007, keluarga Affandi dengan segenap masyarakat seni Yogyakarta dan sekitarnya mengadakan peringatan 100 tahun Affandi (Affandi Centennial).

1949 Affandi mendapat grant dari pemerintah India dan tinggal selama 2 tahun di India. Di sana, Affandi melakukan aktivitas melukisnya dan juga mengadakan pameran di kota-kota besar hingga tahun 1951 di India. Selanjutnya, Affandi mengadakan pameran keliling di negara-negara Eropa, diantaranya London, Amsterdam, Brussel, Paris dan Roma. 

Affandi juga ditunjuk oleh pemerintah Indonesia untuk mewakili Indonesia dalam pameran Internasional (Biennale Exhibition) tiga kali berturut-turut, yaitu di Brasil (1952), di Venice (Italia - 1954), dan di Sao Paulo (1956). Di Venice, Italia, Affandi berhasil memenangkan hadiah.

Berikut ini adalah perjalanan hidup Affandi secara pribadi ataupun prestasi yang pernah diraih selama Affandi memilih untuk menjadi seorang pelukis.

1957 - 1958: Mendapat beasiswa dari pemerintah Amerika Serikat untuk mempelajari metoda pendidikan seni, dan tinggal di Amerika Serikat selama 4 bulan. Selama di Amerika, mengadakan pameran tunggal di World House Galleries, Press Club, New York, dan berpameran di San Fransisco. 

1960: Pameran lukisan di Washington DC, USA. 

1962: Menjadi Guru Besar Kehormatan (Visiting Professor) dalam mata kuliah ilmu seni lukis di Ohio State University Colombus, Ohio. 

1967: Membuat lukisan dinding (Mural) di Jefferson Hall, East West Center Univesity, Hawaii. 

1969: Menerima Anugrah Seni dan Medali Emas dari Menteri Pendidikan dan Kebudayaan Republik Indonesia. Diangkat menjadi Anggota Kehormatan untuk seumur hidup pada Akademi di Jakarta.
Dipilih selama masa waktu 3 tahun menjadi ketua IAPA (International Art Plastic Association) untuk Indonesia, IAPA adalah badan International dibawah naungan UNESCO.

1973: Ditunjuk oleh pemerintah untuk mewakili Indonesia dalam Biennale Exhibition di Sidney, Australia. 

1974: Menerima kehormatan gelar Doctor Honoris Causa dari University of Singapore. 

1977: Menerima hadiah perdamaian Internasional tahun 1977, dari yayasan Dag Hammarskjoeld dan menerima gelar Grand Maestro, di gedung San Marzano, Florence, Itali.

Diangkat menjadi Anggota Akademi Hak-hak Asasi Manusia dari KOmite Pusat Diplomatic Academy of Peace "Pax Mundi" di Castelo San Marzano, Florence, Itali.

Bersama istrinya menunaikan ibadah haji.

1978: Bulan Agustus 1978 menerima penghargaan "Bintang Jasa Utama" dari Presiden Republik Indonesia atas jasa-jasanya yang besar terhadap negara dan bangsa Indonesia dalam suatu bidang atau peristiwa tertentu. 

1979: Mengadakan pameran bersama putrinya, Kartika, di kota Victoria, Australia
Tahun 1979 - 1985 mengadakan pameran keluarga di Medan, Surabaya, Jakarta, dan Bandung dengan sponsor dari P.T. B.A.T.

1984: Mewakili Indonesia untuk mengadakan pameran tunggal di Houston, Texas dalam rangka festival seni dan kerajinan tangan Indonesia di kota Houston, Texas, AS. 

1985: Untuk pertama kalinya mengadakan pameran bersama tiga pelukis besar: S. Soedjojono, Affandi, R. Basuki Abdullah RA; pameran ini bertempat di Galeri Pasar Seni Jaya Ancol Jakarta. Pameran bertiga ini diberi nama "Pameran Besar Tiga Warna Seni Lukis Indonesia." 

1986: Diangkat menjadi Anggota Dewan Penyantun ISI (Institut Seni Indonesia) Yogyakarta. Pameran tunggal di Taman Ismail Marzuki, Jakarta dan pameran bersama di Galeri Pasar Seni Jaya Ancol, Jakarta bersama Kartika, Nashar, Sulebar S., dan Nunung WS. 

1987: Dalam rangka ulang tahun ke-80, dilangsungkan Pameran Retrospektif lukisan Affandi di Gedung Pameran Seni Rupa Depdikbud, yang diselenggarakan oleh Dirjen Depdikbud.Pameran keluarga bersama Maryati dan Kartika di Hotel Panghegar, Bandung. 

1988: Pameran Keluaga di Surabaya Post, Surabaya. 

1989: Pameran keluarga di Museum Denpasar, Bali.Pameran keluarga di Galeri Lama Taman Ismail Marzuki, Jakarta.

23 Mei 1990 pada pukul 16.30 WIB, Affandi menghembuskan nafas terakhirnya di rumahnya sendiri dan dimakamkan di kompleks Museum Affandi, Jalan Solo No. 167 Yogyakarta.